Efectos secundarios del tratamiento inmunosupresor con cyclosporina: Revisión bibliográfica

Lilia Aquino Medina

Efectos secundarios del tratamiento inmunosupresor con cyclosporina: Revisión bibliográfica

About the authors:

Aquino Medina, Lilia

^A01

Abstract:

Se presenta una revisión bibliográfica sobre los efectos secundarios del tratamiento con cyclosporina. La cyclosporina es una sustancia inmunosupresora de tipo selectivo que actúa sobre las células de la inmunidad celular. Ocasiona varios efectos secundarios, algunos de ellos de interés para la estomatología y, como son: la hiperplasia gingival, la hiperestesia perioral transitoria, el retraso en la erupción dentaria y severas hipoplasias del esmalte, entre otros; no existe unanimidad de criterios en cuanto a la relación con la dosis tiempo de tratamiento, la edad, el sexo, la concentración en sangre periférica o sinergismo con bloqueadores de los canales de calcio. Aunque algunos no refieren mejoría de las lesiones con elcontrol de la placa, algunos obtuvieron beneficios con ésta por medios químicos o con el tratamiento quirúrgico en los casos necesarios.

A bibliographic review on the sids effects of the treatment with cyclosporine is presented. The cyclosporine is an immunosuppressor substance of selective type acting on the cells of cellular immunity. Some of its side effects of interest for dentistry are: gingival hyperplasia, transitory perioral hyperesthesia, retardation of dental bud, and severe enamel hypoplasias, among others. There is no unanimity of criteria in connection with the relation existing between dosage, time of treatment, age, sex, the concentration of peripheral blood, or the synergism with blockers of the calcium ducts. In spite of the fact that some patients do not improve with the control plaque others and benefitted from this by chemical means or by surgical treatment when it is necessary.

Keywords:

- CYCLOSPORINA;
- HIPERPLASIA GINGIVAL;
- CYCLOSPORINE;
- GINGIVAL HYPERPLASIA.

<H3> Artículos de Revisión</H3> Centro Provincial de Investigaciones Estomatológicas <H2> Efectos secundarios del tratamiento inmunosupresor con cyclosporina. Revisión bibliográfica</H2> Dra. Lilia Aquino Medina1 <OL> <LI> Especialista de I Grado en Parodontología.</LI> </OL> <H4> RESUMEN</H4> Se presenta una revisión bibliográfica sobre los efectos secundarios del tratamiento con cyclosporina. La cyclosporina es una sustancia inmunosupresora de tipo selectivo que actúa sobre las células de la inmunidad celular. Ocasiona varios efectos secundarios, algunos de ellos de interés para la estomatología y, como son: la hiperplasia gingival, la hiperestesia perioral transitoria, el retraso en la erupción dentaria y severas hipoplasias del esmalte, entre otros; no existe unanimidad de criterios en cuanto a la relación con la dosis tiempo de tratamiento, la edad, el sexo, la concentración en sangre periférica o sinergismo con bloqueadores de los canales de calcio. Aunque algunos no refieren mejoría de las lesiones con elcontrol de la placa, algunos obtuvieron beneficios con ésta por medios químicos o con el tratamiento quirúrgico en los casos necesarios. Palabras clave: CYCLOSPORINA/efectos adversos; HIPERPLASIA GINGIVAL/etiología. <H4> INTRODUCCION</H4> La cyclosporina es un agente inmunosupresor que ha sido utilizado exitosamente para prevenir el rechazo a órganos trasplantados, en el tratamiento de la diabetes mellitus Tipo I, en las glomerulopatías, así como en otras enfermedades autoinmunes como la uveítis endógena, artritis reumatoidea, síndrome de Sjögren's, miastenia gravis, psoriasis, etcétera. Previéndose que esta terapéutica irá en aumento progresivo en el futuro, para incluir otras enfermedades, se hace necesario conocer tanto sus efectos beneficiosos, como los indeseables; entre estos últimos encontramos la hipertensión arterial, la disfunción renal, el tremor y la hipertrichosis. Para los estomatólogos es de particular interés algunas manifestaciones en la cavidad bucal, como son la hiperplasia gingival y la hiperestesia perioral transitoria, principalmente,1-4 aunque también ha sido descrito un caso de Kaposi oral asociado a esta terapia;5 además de hiperpigmentación melánica en la mucosa de la boca.6 En niños con trasplantes de hígado se reportaron hipoplasias del esmalte y pigmentación dental intrínseca, así como retrasos en la erupción dentaria.7 La cyclosporina es un metabolito producido por el Topocladium inflamatium hongus, sustancia que produce una inmunosupresión de tipo selectivo sobre las células T, con efecto mínimo sobre la inmunidad humoral.8,9 Este es un polipéptido lifofílico cíclico que produce calcio, dependencia específica e inhibición reversible de transcripción de Interleukina 2, y otras citosinas; además, es notable su acción sobre los linfocitos T helper; esto reduce la producción de un rango de citosinas inhibiendo la activación y la maduración de varios tipos de células, incluyendo las involucradas en la inmunidad celular.10 <H4> CARACTERISTICAS CLINICAS Y ANATOMOPATOLOGICAS DE LAS LESIONES</H4> La hiperplasia gingival es una entidad clínica que ha sido asociada a la terapia con la fenitoína, la cyclosporina y la nifedipina; últimamente se nombran otros bloqueadores de los canales de calcio, como posibles inductores de esta enfermedad, aunque por mecanismos poco conocidos clínicamente. La lesión se encuentra confinada a la encía ibre o la papila interdental. No se manifiesta en zonas edentes, con una superficie rugosa con pequeñas fisuras, extremadamente frágil y sangramiento al sondaje suave, los cuales sólo disminuyen ligeramente de tamaño con el control de la placa.8,11 El examen anatomapatológico revela áreas de colágeno denso que alternan con cambios mixomatosos con infiltrado inflamatorio de células plasmáticas en diferentes estados de maduración, sin evidencia de aumento de fibroblastos en los especímenes examinados.12 Otros autores se refieren a que aunque muchos fibroblastos se encuentran presentes, existe particular abundancia de sustancia amorfa comparada con la fibrosa.13 <H4> MECANISMOS DE ACCION</H4> Diferentes mecanismos de acción se sugieren; algunos autores consideran que el aumento del fluido crevicular producido durante la inflamación gingival, permite el secuestro de los bloqueadores de los canales de calcio, lo que predispone los tejidos a un efecto tóxico.14 Ha sido postulado que la cyclosporina, altera la actividad fibroblástica a través de su efecto sobre las interleukinas; no obstante, los mecanismos moleculares involucrados en la proliferación del tejido conectivo son aún de naturaleza preliminar. Trabajos realizados en este sentido muestran niveles aumentados de la proteína IL-6 y la IL-6m RNA en la hiperplasia de las encías, inducida por cyclosporina, lo cual indica que la acción de esta droga sobre la expresión del gen IL-6 in vivo pudiera explicar en parte los mecanismos moleculares responsables de esta entidad.15 Existen también aumento en los grados de deposición de proteoglicanos, dentro de la matriz extracelular gingival por los fibroblastos de pacientes tratados con cyclosporina.16 Por otra parte, hallazgos encontrados en biopsias de encías en sitios donde existía la hiperplasia, se observaban además, grandes cantidades de placa dentobacteriana. Ello reveló que los fibroblastos proliferaban en menor grado y producían menos proteínas que las células tomadas de sitios sanos. Esto pudiera reflejar una alteración sitioespecífica en la actividad fibroblástica e indicar que la lesión se relaciona con factores locales exacerbados por la terapia con cyclosporina.17 Debido a que la estructura de las drogas que inducen esta enfermedad son diferentes, los cambios gingivales pueden resultar de productos del metabolismo de éstos, más que de las drogas en sí, comportamiento similar de estos metabolitos pudieran encontrarse involucrados luego en este fenómeno.18 Otro factor analizado ha sido el efecto de la cyclosporina sobre la actividad colagenolítica de 14 tipos de fibroblastos de las encías de individuos sanos. Existió marcada heterogenicidad dentro de los individuos en niveles basales de la actividad de la colagenosa; existieron también marcadas diferencias dentro de las subpoblaciones derivadas de cada especie, variando significativamente la actividad colagenolítica entre los diferentes individuos. En la mayoría de las especies la cyclosporina disminuyó ésta, pero en algunos individuos la droga no ocasionó cambios significativos. La heterogenicidad de esta respuesta pudiera explicar parcialmente la susceptibilidad de sólo algunos individuos a esta droga.19 Otro mecanismo involucrado en la patogénesis de la hiperplasia, serían los lipopolisacáridos de las bacterias del surco gingival, por un efecto sinérgico con metabolitos de la cyclosporina.20 También se ha investigado el efecto de la cyclosporina sobre la incorporación de 3H timidina y su relación con la producción de colágeno y niveles de m RNA en cultivos de fibroblastos obtenidos en encías sanas. Esta no modificó la incorporación de ella después de 24 y 72 horas de incubación. Sin embargo, después de las 24 horas aumentaron significativamente los niveles de 3H contenidas en las proteínas del medio, además de aumentar las cadenas de procolágeno alfa, por encima de 3 veces, lo cual estuvo relacionado con una elevación en los niveles de procolágeno tipo I. El efecto de la cyclosporina sobre los fibroblastos fue marcadamente reducido por la cyclohexidina (un inhibidor de la síntesis de proteínas), la cual se correlacionaba bien con el incremento de m RNA procolágeno tipo I; todos estos datos indican una acción estimuladora directa de la cyclosporina sobre la síntesis de colágeno, pero no de la síntesis de DNA en fibroblastos de encías humanas.21 <H4> EPIDEMIOLOGIA</H4> La prevalencia de la hiperplasia secundaria, seguida a la administración de cyclosporina varía según diferentes autores entre el 8 y el 70 %, Allman et al. en 26 niños encontraron el 84,6 % afectados.22 Seibel et al. estudiaron 12 perros a los cuales se les administró el medicamento y 5, desarrollaron hiperplasia gingival.23 Thomason et al. refieren que en 32 pacientes trasplantados medicados con esta droga, además de nifedipina durante 3 meses, el 40 % presentaban un grado severo de hiperplasia que requirió un tratamiento quirúrgico.24 Este autor reporta una prevalencia del 30 % en pacientes trasplantados renales, tratados con cyclosporina solamente.25 Pernee et al. señalaron que en 35 casos trasplantados renales, presentaban afectaciones gingivales graves el 35 % de los tratados con cyclosporina y dihydropyridina. (El 24 % de los tratados con cyclosporina solamente y el 21 % los que ingerían dihydropyridina); se concluye que el tratamiento combinado de ambas drogas aumenta significativamente la severidad, pero no la prevalencia entre los pacientes susceptibles.26 Wondimu et al. encontraron el 13 % de pacientes con hiperplasia en 32 niños tratados con cyclosporina postrasplante.27 King et al. obtuvieron resultados en el 49 % de los pacientes aquejados por la hiperplasia sin que existieran diferencias significativas entre los tratados a terapia con cyclosporina solamente en los que se utilizó el método conjunto con otros antagonistas del calcio, como la difedipina o el deltiazem.28 Schultz A. et al. estudiaron 80 pacientes trasplantados renales, de los cuales el 34 % mostraba al menos hiperplasia gingival leve en el sector anterior y el 9 % involucraba los sectores posteriores, teniendo los jóvenes y las mujeres significativamente más riesgo de desarrollar la enfermedad.29 Gunay et al. investigaron 137 casos, 30 adolescentes y 107 adultos, tratados con cyclosporina entre 17 y 2,461 días después del trasplante; en ellos la severidad de la hiperplasia aumentó con el tiempo de ingestión del medicamento, independientemente de la dosis. Los adolescentes fueron afectados en el 66,7 % con alta severidad, aunque en ambos grupos los valores medio de los índices gingivales estuvieron aumentados.30 Daley et al. en 100 pacientes jtratados durante 2,5 años el 70 % al menos, presentaba una hiperplasia leve.31 Schincaglia et al. reportan en 19 enfermos una prevalencia del 88 % con el 35,9 % de sitios afectados.32 Con relación a la edad y el sexo, algunos autores refieren que es independiente de ambos22,26; pero otros obtuvieron resultados con mayor prevalencia en niños, adolescentes y jóvenes que en adultos. El sexo femenino estuvo más afectado.29,30 Otro asunto de interés es la influencia de la higiene bucal y la aparición y gravedad de la hiperplasia en estos pacientes; resulta contradictoria la bibliografía consultada en este sentido ya que algunos autores refieren que en el tratamiento, las medidas clínicas de control de la placa y aún las de prevención, resultaron insatisfactorias.25,28,29,32,33 Otros opinan que la placa dentobacteriana interviene en la etiopatogenia de la enfermedad, interactuando con fibroblastos sensibles y metabolitos de la droga.17,34,35 Sin embargo, algunos trabajos realizados muestran que en algunos casos el control de la placa mejoró ligeramente el tamaño de las lesiones o disminuyó la severidad de la enfermedad, aunque no la prevalencia.11,18,22,24,31,32 Se ha tratado de investigar también la relación entre la dosis diaria o total administrada del medicamento y la alteración gingival, pero resultan contradictorios los datos obtenidos. Algunos autores notaron una mayor prevalencia y gravedad según aumentaba la dosis27,33; mientras en otros trabajos no se evidenció este hecho.17,24,26,29,30-32 Igual sucede con el tiempo de tratamiento, diversos autores afirman que no existe relación con estas variables,17,21,22,26,28,32,34 otros obtuvieron diferentes resultados, y refirieron un aumento en la severidad de la hiperplasia en relación con el tiempo de tratamiento.30,36 La concentración de la droga en sangre periférica en pacientes que desarrollaron la hiperplasia resultó ser mayor, según los resultados obtenidos por algunos autores.23,37,38 Otros no coincidieron con estos resultados.22,28-31 Resulta importante lo referido en la bibliografía consultada acerca del sinergismo de la cyclosporina con otras drogas antagonistas del calcio como la nifedipina, nitrendipina, deltiazem, etcétera; de los cuales existen evidencias que provocan independientemente, hiperplasia gingival,28 pero cuando se administra conjuntamente con la cyclosporina, su efecto conjunto ocasiona una mayor gravedad en esta enfermedad.24-26,38 También debemos destacar que otros investigadores no encontraron esta relación.22,24,25,28 <H4> TRATAMIENTO</H4> Los métodos terapéuticos varían según los diversos autores. Algunos obtuvieron mejoría sólo al reducir la dosis al cesar la terapia.24,31-33 Otros utilizaron el tratamiento quirúrgico bajo anestesia general, pero las lesiones recidivaron más tarde.9,12 Algunos refieren algún grado de control de las lesiones al mantener un alto estándar de higiene bucal, además de la eliminación de los irritantes locales.11,18,31 Otro protocolo utilizado incluyó el control químico de la placa con un gel con clorhexidina39, aunque otros la utilizaron en enjuagatorios al 0,2 %.40 Ambos lograron disminuir el grado de hiperplasia o al menos se detuvo el deterioro gingival. El tratamiento mediante control químico y mecánico de la placa dentobacteriana, además del tratamiento quirúrgico con rayos láser, al utilizar enjuagatorios con folatos, en el posoperatorio, resultó efectivo en una investigación realizada.41 Algunos casos se han mantenido bien por espacio de 15 meses de observación, después de recibir la terapia parodontal.36 <H4> SUMMARY</H4> A bibliographic review on the sids effects of the treatment with cyclosporine is presented. The cyclosporine is an immunosuppressor substance of selective type acting on the cells of cellular immunity. Some of its side effects of interest for dentistry are: gingival hyperplasia, transitory perioral hyperesthesia, retardation of dental bud, and severe enamel hypoplasias, among others. There is no unanimity of criteria in connection with the relation existing between dosage, time of treatment, age, sex, the concentration of peripheral blood, or the synergism with blockers of the calcium ducts. In spite of the fact that some patients do not improve with the control plaque others and benefitted from this by chemical means or by surgical treatment when it is necessary. Key words: CYCLOSPORINE/adverse effects; GINGIVAL HYPERPLASIA/etiology. <H4> REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS</H4> <OL> <LI> Daley Wysocki GP. Cyclosporine Therapy: Its significance to the periodoncist. J Periodontol 1984;55(14):708-12.</LI> <LI> Frey FJ. Cyclosporin in autoinmune diseases. Schweiz Med Wochenschr 1990;120(21):772-86.</LI> <LI> Pillon FL, Gigante HD. Hiperplasias gingivals medicamentosas. Revisao da literatura, discusao, tratamento ecaso clinico. Rev Fac Odontol Porto Alegre 1994;(1):19-22.</LI> <LI> Bennet WM, Norman DJ. Action and toxicity of cyclosporine Annu. Rev Med 1986(37):215-24.</LI> <LI> Qunibi WY, Akhtar M, Ginn E, Smith P. Kaposis Sarcomh in cyclosporine induced gingival hyperplasia. Am J Kidney Dis 1988; 11(4):349-52.</LI> <LI> Ceccotti E, Lasnig F, Ferreti E. Agrandamiento gingival e hiperpigmentación melánica: efectos no buscados de inmunosupresión en un caso de trasplante renal. Rev Asoc Odontol Argent 1994;82(4):281-5.</LI> <LI> Hasey M, Gordon G, Kelly D, Shaw L. Hallazgos bucales en niños con trasplantes de hígado. Int J Paediatr Dent 1995; 5:29-34.</LI> <LI> Tejerina Lobo JM, Gómez Huertas E, Mencía Fernández C. Rev. Actual Estomatol Esp 1989; 49(381):29-34.</LI> <LI> Le Toux G, Bonnnaure MM, Abjeam J. Cyclosporina gingival hyperplasia. Current status and report of a case. J Parodontol 1990;9(2):155-9.</LI> <LI> Foulds D, Goakl BP. Cyclosporin A review of its pharmacodynamics and pharmacokinetic properties and thera-peutic use in inmunoregulatory disorders. Drugs 1993;45(6):953-1040.</LI> <LI> Friskopp J, Klintmalm G. Gingival enlargement. A comparison between cyclosporin and Azathioprime treated renal allograft recipients. Swed Dent J 1986;10(3):85-92.</LI> <LI> Rostock MH, Fry HR, Turner JE. Severe gingival overgrowth associated with cyclosporine therapy. J Periodontol, 1986; 57(5):294-9.</LI> <LI> Mariani B, Calastrini C, Carinci F, Marzola R, Calura G. Ultrastructural features of cyclosporine-A-induced gingival hiperplasia. Institute of Human Anatomy University of Ferrar Italy. J Periodontol 1993;64(11):1092-7.</LI> <LI> Lawrence DB, Weart CW, Lard JJ, Neville BW. Calcium Ch Channel blocker. Induced gingival hyperplasia case report and review of this iatrogenic disease. J Farm Pract 1994;39 (5):483-8.</LI> <LI> Williamson MS, Miller EK, Plemons J, Rees T, Iacopino AM. Cyclosporine A. upregulates interleukin-6 Gen expres- sion in human gingiva. Possible mechanism for gingival overgrowth. J Periodontol 1994;65(10):895-903.</LI> <LI> Zebrowski EJ, Pylipas SP, Odlum D, Johnson RB. Comparative metabolism of 3H glucosamine by fibroblast populations exposed to cyclosporine. J Periodontol 1994;65(6):565-7.</LI> <LI> Bartold PM. Cyclosporine and gingival overgrowth. J Oral Pathol 1987;16(9):463-8.</LI> <LI> Butler RT, Kalkwarf, Kalahl WB. Drugs induced gingival hyperplasia, Phenitoin, cyclosporine and nifedipine. J Am Dent Assoc 1987;114(1):56-60.</LI> <LI> Tipton DA, Strickting GP, Dabbous MK. Fibroblast heterogeneity in collagenolytic response to cyclosporine. J Cell Biochem 1991;46(2):152-65.</LI> <LI> Barber MT, Savage NW, Seymur GJ. The effect of cyclosporine and Lypopolysacharide en fibroblasts implications for cyclosporine-induced gingival overgrowth. J Periodontol 1992;63(5):397-404.</LI> <LI> Schincaglia GB, Forniti F, Cavallini R, et al. Cyclosporine A increase typet procollagen production and m RNA level in human gingival fibroblasts in vitro J Oral Pathol Med 1992;21(4):181-5.</LI> <LI> Seibel W, Xahia NA, Mc Cleary LB, Lesko LJ, et al. Cyclosporine-induced gingival overgrowth in beagle dogs. J Oral Pathol Med 1989;18(4):240-5.</LI> <LI> Allman SD, Mc Whorter AG, Seale NS. Evaluation of cyclosporine-induced gingival overgrowth in the pediatric transplant patient. Pediatr Dent 1994;16(1):36-4.</LI> <LI> Thomason JM, Seymour RA, Rice N. The prevalence and severity of cyclosporine and nifedipine induced gingival overgrowth. J Clin Periodontol 1993;20(1):37-40.</LI> <LI> Thomason JM, Seymour RA. The periodontal problems and management of the renal transplant patient. Ren Fail 1994; 16(6):731-45.</LI> <LI> Pernu HE, Pernu LM, Knvottila ML, et al. Gingival overgrowth among renal transplant recipients and uraemic patients. Nephrol Dial Transplant 1993;8(11):1254-8.</LI> <LI> Wondimu B, Dahllof G, Berg U, Modeer T. Cyclosporine-A induced gingival overgrowth in renal trasplant children. Scand J Dent Res 1993;101(5):282-6.</LI> <LI> King GN, Fullinfaw R, Higgins TJ, Walker RG. Gingival hyperplasia in renal allograft recipients receiving cyclosporine a and calcium antagonists. J Clin Periodontol 1993; 20(4):286-93.</LI> <LI> Schultz A, Lange DE, Hassell TM. Cyclosporine induced gingival hyperplasia in renal transplant patients. Dtsch Zahnarztl Z. 1990;45(7):414-6.</LI> <LI> Gunay H, Beier C. Cyclosporine-A induced gingival hyperplasias: cross sectional study of young organ transplantion patients. ZW.R. 1990;99(7):564-8.</LI> <LI> Daley TD, Socki GP. Dayc clinical and pharmacological, correlations in cyclosporine-induced gingival hyperplasia. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1986;62(4):417-21.</LI> <LI> Schincaglia GP, Trombelli L, Zangari F, Sccabbia A. Gingival overgrowth in patients under cyclosporin. A treatment. A clinical study. Minerva Stomatol 1994;43(9): 429-3.</LI> <LI> Daly CG. Resolution of cyclosporine A. (CsA). Induced gingival enlargement following reductions in CsA dosage. J Clin Periodontol 1992;19(2):143-5.</LI> <LI> Pernu HE, Pernu LM, Muttumen KR, Nieminen PA, Knuutilla ML. Gingival overgrowth among renal trasplant recipients related to immunosuppressive medication and possible local background factors. J Periodontol 1992;63 (6):548-53.</LI> <LI> Seymour RA, Jaccobs DJ, Cyclosporin and gingival tissues. J Clin Periodontol 1992;19(1):1-11.</LI> <LI> Echevarría García JJ, Manau Navarro C, Vila Torras J. Cyclosporin and gingival hyperplasia apropos of three clinical cases. J Parodontol 1989;8(3):291-6.</LI> <LI> Fuiano G, Pacchiano G, Lotito MA. Relations of gingival hypertrophy and blood levels of cyclosporina in patients with renal transplants. Ann Ital Med Int 1989;4(3):161-6.</LI> <LI> Hefti AF, Eshenaur AE, Hassell TM, Stone C. Gingival overgrowth in cyclosporine treated multiple sclerosis patients. J Periodontol 1994;65(8):744-9.</LI> <LI> Bakemkamp A, Bonnhorst B, Beier C, Albers N. Nifedipine aggravates cyclosporine-induced gingival hyperplasia. Pediatr Nephrol 1994;8(2):181-5.</LI> <LI> Saravia ME, Suirsky JA, Friedman R. Clorhexidine as an oral hygiene adjunct for cyclosporine induced gingival hyperplasia. Ascd J Dent Child 1990;57(5):366-70.</LI> <LI> Rossman JA. Multimodal treatment of drug-induced gingival hyperplasia in a kidney transplant patient. Compendium 1994; 25(10):1266,1268-70,1276.</LI> </OL> Recibido: 19 de julio de 1996. Aprobado: 23 de julio de 1996. Dra. Lilia Aquino Medina. Centro Provincial de Investigaciones Estomatológicas.

References

Daley Wysocki, GP
Cyclosporine Therapy: Its significance to the periodoncist J Periodontol 1984 55 14 14 708-12
Frey, FJ
Cyclosporin in autoinmune diseases Schweiz Med Wochenschr 1990 120 21 21 772-86
Pillon, FL

Gigante, HD
Hiperplasias gingivals medicamentosas: Revisao da literatura, discusao, tratamento ecaso clinico Rev Fac Odontol Porto Alegre 1994 1 1 19-22
Bennet, WM

Norman, DJ
Action and toxicity of cyclosporine Annu Rev Med 1986 37 37 215-24
Qunibi, WY

Akhtar, M

Ginn, E

Smith, P
Kaposis Sarcomh in cyclosporine induced gingival hyperplasia Am J Kidney Dis 1988 11 4 4 349-52
Ceccotti, E

Lasnig, F

Ferreti, E
Agrandamiento gingival e hiperpigmentación melánica: efectos no buscados de inmunosupresión en un caso de trasplante renal Rev Asoc Odontol Argent 1994 82 4 4 281-5
Hasey, M

Gordon, G

Kelly, D

Shaw, L
Hallazgos bucales en niños con trasplantes de hígado Int J Paediatr Dent 1995 5 29-34
Tejerina Lobo, JM

Gómez Huertas, E

Mencía Fernández, C
Rev Actual Estomatol Esp 1989 49 381 381 29-34
Le Toux, G

Bonnnaure, MM

Abjeam, J
Cyclosporina gingival hyperplasia: Current status and report of a case J Parodontol 1990 9 2 2 155-9
Foulds, D

Goakl, BP
Cyclosporin A review of its pharmacodynamics and pharmacokinetic properties and thera-peutic use in inmunoregulatory disorders Drugs 1993 45 6 6 953-1040
Friskopp, J

Klintmalm, G
Gingival enlargement: A comparison between cyclosporin and Azathioprime treated renal allograft recipients Swed Dent J 1986 10 3 3 85-92
Rostock, MH

Fry, HR

Turner, JE
Severe gingival overgrowth associated with cyclosporine therapy J Periodontol, 1986 57 5 5 294-9
Mariani, B

Calastrini, C

Carinci, F

Marzola, R

Calura, G
Ultrastructural features of cyclosporine-A-induced gingival hiperplasia: Institute of Human Anatomy University of Ferrar Italy J Periodontol 1993 64 11 11 1092-7
Lawrence, DB

Weart, CW

Lard, JJ

Neville, BW
Calcium Ch Channel blocker: Induced gingival hyperplasia case report and review of this iatrogenic disease J Farm Pract 1994 39 5 5 483-8
Williamson, MS

Miller, EK

Plemons, J

Rees, T

Iacopino, AM.
Cyclosporine A upregulates interleukin-6 Gen expres- sion in human gingiva: Possible mechanism for gingival overgrowth J Periodontol 1994 65 10 10 895-903
Zebrowski, EJ

Pylipas, SP

Odlum, D

Johnson, RB
Comparative metabolism of 3H glucosamine by fibroblast populations exposed to cyclosporine J Periodontol 1994 65 6 6 565-7
Bartold, PM
Cyclosporine and gingival overgrowth J Oral Pathol 1987 16 9 9 463-8
Butler, RT

Kalkwarf,

Kalahl, WB
: Drugs induced gingival hyperplasia, Phenitoin, cyclosporine and nifedipine J Am Dent Assoc 1987 114 1 1 56-60
Tipton, DA

Strickting, GP

Dabbous, MK
Fibroblast heterogeneity in collagenolytic response to cyclosporine J Cell Biochem 1991 46 2 2 152-65
Barber, MT

Savage, NW

Seymur, GJ
The effect of cyclosporine and Lypopolysacharide en fibroblasts implications for cyclosporine-induced gingival overgrowth J Periodontol 1992 63 5 5 397-404
Schincaglia, GB,

Forniti, F

Cavallini, R
Cyclosporine A increase typet procollagen production and m RNA level in human gingival fibroblasts in vitro J Oral Pathol Med 1992 21 4 4 181-5
Seibel, W

Xahia, NA

Mc Cleary, LB

Lesko, LJ

et, al
Cyclosporine-induced gingival overgrowth in beagle dogs J Oral Pathol Med 1989 18 4 4 240-5
Allman, SD

Mc Whorter, AG

Seale, NS
Evaluation of cyclosporine-induced gingival overgrowth in the pediatric transplant patient Pediatr Dent 1994 16 1 1 36-4
Thomason, JM

Seymour, RA

Rice, N
The prevalence and severity of cyclosporine and nifedipine induced gingival overgrowth J Clin Periodontol 1993 20 1 1 37-40
Thomason, JM

Seymour, RA
The periodontal problems and management of the renal transplant patient Ren Fail 1994 16 6 6 731-45
Pernu, HE

Pernu, LM

Knvottila, ML
Gingival overgrowth among renal transplant recipients and uraemic patients Nephrol Dial Transplant 1993 8 11 11 1254-8
Wondimu, B

Dahllof, G

Berg, U

Modeer, T
Cyclosporine-A induced gingival overgrowth in renal trasplant children Scand J Dent Res 1993 101 5 5 282-6
King, GN

Fullinfaw, R

Higgins, TJ

Walker, RG
Gingival hyperplasia in renal allograft recipients receiving cyclosporine a and calcium antagonists J Clin Periodontol 1993 20 4 4 286-93
Schultz, A

Lange, DE

Hassell, TM
Cyclosporine induced gingival hyperplasia in renal transplant patients Dtsch Zahnarztl Z. 1990 45 7 7 414-6
Gunay, H

Beier, C
Cyclosporine-A induced gingival hyperplasias: cross sectional study of young organ transplantion patients ZW.R. 1990 99 7 7 564-8
Daley, TD

Socki, GP.
Dayc clinical and pharmacological, correlations in cyclosporine-induced gingival hyperplasia. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1986 62 4 4 417-21
Schincaglia, GP

Trombelli, L

Zangari, F

Sccabbia, A
Gingival overgrowth in patients under cyclosporin: A treatment A clinical study. Minerva Stomatol 1994 43 9 9 429-3
Daly, CG.
Resolution of cyclosporine A. (CsA).: Induced gingival enlargement following reductions in CsA dosage. J Clin Periodontol 1992 19 2 2 143-5
Pernu, HE

Pernu, LM

Muttumen, KR

Nieminen, PA

Knuutilla, ML
Gingival overgrowth among renal trasplant recipients related to immunosuppressive medication and possible local background factors J Periodontol 1992 63 6 6 548-53
Seymour, RA

Jaccobs, DJ
Cyclosporin and gingival tissues J Clin Periodontol 1992 19 1 1 1-11
Echevarría García, JJ

Manau Navarro, C

Vila Torras, J
Cyclosporin and gingival hyperplasia apropos of three clinical cases J Parodontol 1989 8 3 3 291-6
Fuiano, G

Pacchiano, G

Lotito, MA
Relations of gingival hypertrophy and blood levels of cyclosporina in patients with renal transplants Ann Ital Med Int 1989 4 3 3 161-6
Hefti, AF

Eshenaur, AE

Hassell, TM

Stone, C
Gingival overgrowth in cyclosporine treated multiple sclerosis patients J Periodontol 1994 65 8 8 744-9
Bakemkamp, A

Bonnhorst, B

Beier, C

Albers, N
Nifedipine aggravates cyclosporine-induced gingival hyperplasia Pediatr Nephrol 1994 8 2 2 181-5
Saravia, ME

Suirsky, JA

Friedman, R
Clorhexidine as an oral hygiene adjunct for cyclosporine induced gingival hyperplasia Ascd J Dent Child 1990 57 5 5 366-70
Rossman, JA
Multimodal treatment of drug-induced gingival hyperplasia in a kidney transplant patient Compendium 1994 25 10 10 1266,1268-70,1276

History:

[1] Daley Wysocki, GP
Cyclosporine Therapy: Its significance to the periodoncist J Periodontol 1984 55 14 14 708-12

[2] Frey, FJ
Cyclosporin in autoinmune diseases Schweiz Med Wochenschr 1990 120 21 21 772-86

[3] Pillon, FL

Gigante, HD
Hiperplasias gingivals medicamentosas: Revisao da literatura, discusao, tratamento ecaso clinico Rev Fac Odontol Porto Alegre 1994 1 1 19-22

[4] Bennet, WM

Norman, DJ
Action and toxicity of cyclosporine Annu Rev Med 1986 37 37 215-24

[5] Qunibi, WY

Akhtar, M

Ginn, E

Smith, P
Kaposis Sarcomh in cyclosporine induced gingival hyperplasia Am J Kidney Dis 1988 11 4 4 349-52

[6] Ceccotti, E

Lasnig, F

Ferreti, E
Agrandamiento gingival e hiperpigmentación melánica: efectos no buscados de inmunosupresión en un caso de trasplante renal Rev Asoc Odontol Argent 1994 82 4 4 281-5

[7] Hasey, M

Gordon, G

Kelly, D

Shaw, L
Hallazgos bucales en niños con trasplantes de hígado Int J Paediatr Dent 1995 5 29-34

[8] Tejerina Lobo, JM

Gómez Huertas, E

Mencía Fernández, C
Rev Actual Estomatol Esp 1989 49 381 381 29-34

[9] Le Toux, G

Bonnnaure, MM

Abjeam, J
Cyclosporina gingival hyperplasia: Current status and report of a case J Parodontol 1990 9 2 2 155-9

[10] Foulds, D

Goakl, BP
Cyclosporin A review of its pharmacodynamics and pharmacokinetic properties and thera-peutic use in inmunoregulatory disorders Drugs 1993 45 6 6 953-1040

[11] Friskopp, J

Klintmalm, G
Gingival enlargement: A comparison between cyclosporin and Azathioprime treated renal allograft recipients Swed Dent J 1986 10 3 3 85-92

[12] Rostock, MH

Fry, HR

Turner, JE
Severe gingival overgrowth associated with cyclosporine therapy J Periodontol, 1986 57 5 5 294-9

[13] Mariani, B

Calastrini, C

Carinci, F

Marzola, R

Calura, G
Ultrastructural features of cyclosporine-A-induced gingival hiperplasia: Institute of Human Anatomy University of Ferrar Italy J Periodontol 1993 64 11 11 1092-7

[14] Lawrence, DB

Weart, CW

Lard, JJ

Neville, BW
Calcium Ch Channel blocker: Induced gingival hyperplasia case report and review of this iatrogenic disease J Farm Pract 1994 39 5 5 483-8

[15] Williamson, MS

Miller, EK

Plemons, J

Rees, T

Iacopino, AM.
Cyclosporine A upregulates interleukin-6 Gen expres- sion in human gingiva: Possible mechanism for gingival overgrowth J Periodontol 1994 65 10 10 895-903

[16] Zebrowski, EJ

Pylipas, SP

Odlum, D

Johnson, RB
Comparative metabolism of 3H glucosamine by fibroblast populations exposed to cyclosporine J Periodontol 1994 65 6 6 565-7

[17] Bartold, PM
Cyclosporine and gingival overgrowth J Oral Pathol 1987 16 9 9 463-8

[18] Butler, RT

Kalkwarf,

Kalahl, WB
: Drugs induced gingival hyperplasia, Phenitoin, cyclosporine and nifedipine J Am Dent Assoc 1987 114 1 1 56-60

[19] Tipton, DA

Strickting, GP

Dabbous, MK
Fibroblast heterogeneity in collagenolytic response to cyclosporine J Cell Biochem 1991 46 2 2 152-65

[20] Barber, MT

Savage, NW

Seymur, GJ
The effect of cyclosporine and Lypopolysacharide en fibroblasts implications for cyclosporine-induced gingival overgrowth J Periodontol 1992 63 5 5 397-404

[21] Schincaglia, GB,

Forniti, F

Cavallini, R
Cyclosporine A increase typet procollagen production and m RNA level in human gingival fibroblasts in vitro J Oral Pathol Med 1992 21 4 4 181-5

[22] Seibel, W

Xahia, NA

Mc Cleary, LB

Lesko, LJ

et, al
Cyclosporine-induced gingival overgrowth in beagle dogs J Oral Pathol Med 1989 18 4 4 240-5

[23] Allman, SD

Mc Whorter, AG

Seale, NS
Evaluation of cyclosporine-induced gingival overgrowth in the pediatric transplant patient Pediatr Dent 1994 16 1 1 36-4

[24] Thomason, JM

Seymour, RA

Rice, N
The prevalence and severity of cyclosporine and nifedipine induced gingival overgrowth J Clin Periodontol 1993 20 1 1 37-40

[25] Thomason, JM

Seymour, RA
The periodontal problems and management of the renal transplant patient Ren Fail 1994 16 6 6 731-45

[26] Pernu, HE

Pernu, LM

Knvottila, ML
Gingival overgrowth among renal transplant recipients and uraemic patients Nephrol Dial Transplant 1993 8 11 11 1254-8

[27] Wondimu, B

Dahllof, G

Berg, U

Modeer, T
Cyclosporine-A induced gingival overgrowth in renal trasplant children Scand J Dent Res 1993 101 5 5 282-6

[28] King, GN

Fullinfaw, R

Higgins, TJ

Walker, RG
Gingival hyperplasia in renal allograft recipients receiving cyclosporine a and calcium antagonists J Clin Periodontol 1993 20 4 4 286-93

[29] Schultz, A

Lange, DE

Hassell, TM
Cyclosporine induced gingival hyperplasia in renal transplant patients Dtsch Zahnarztl Z. 1990 45 7 7 414-6

[30] Gunay, H

Beier, C
Cyclosporine-A induced gingival hyperplasias: cross sectional study of young organ transplantion patients ZW.R. 1990 99 7 7 564-8

[31] Daley, TD

Socki, GP.
Dayc clinical and pharmacological, correlations in cyclosporine-induced gingival hyperplasia. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1986 62 4 4 417-21

[32] Schincaglia, GP

Trombelli, L

Zangari, F

Sccabbia, A
Gingival overgrowth in patients under cyclosporin: A treatment A clinical study. Minerva Stomatol 1994 43 9 9 429-3

[33] Daly, CG.
Resolution of cyclosporine A. (CsA).: Induced gingival enlargement following reductions in CsA dosage. J Clin Periodontol 1992 19 2 2 143-5

[34] Pernu, HE

Pernu, LM

Muttumen, KR

Nieminen, PA

Knuutilla, ML
Gingival overgrowth among renal trasplant recipients related to immunosuppressive medication and possible local background factors J Periodontol 1992 63 6 6 548-53

[35] Seymour, RA

Jaccobs, DJ
Cyclosporin and gingival tissues J Clin Periodontol 1992 19 1 1 1-11

[36] Echevarría García, JJ

Manau Navarro, C

Vila Torras, J
Cyclosporin and gingival hyperplasia apropos of three clinical cases J Parodontol 1989 8 3 3 291-6

[37] Fuiano, G

Pacchiano, G

Lotito, MA
Relations of gingival hypertrophy and blood levels of cyclosporina in patients with renal transplants Ann Ital Med Int 1989 4 3 3 161-6

[38] Hefti, AF

Eshenaur, AE

Hassell, TM

Stone, C
Gingival overgrowth in cyclosporine treated multiple sclerosis patients J Periodontol 1994 65 8 8 744-9

[39] Bakemkamp, A

Bonnhorst, B

Beier, C

Albers, N
Nifedipine aggravates cyclosporine-induced gingival hyperplasia Pediatr Nephrol 1994 8 2 2 181-5

[40] Saravia, ME

Suirsky, JA

Friedman, R
Clorhexidine as an oral hygiene adjunct for cyclosporine induced gingival hyperplasia Ascd J Dent Child 1990 57 5 5 366-70

[41] Rossman, JA
Multimodal treatment of drug-induced gingival hyperplasia in a kidney transplant patient Compendium 1994 25 10 10 1266,1268-70,1276